Chế tạo vaccine bằng mRNA - đỉnh cao của công nghệ Thử nghiệm vaccine COVID-19 sản xuất bằng công nghệ mRNA tại Moderna. Nguồn: AFP Đại dịch COVID-19 xuất hiện đã đe dọa sức khỏe của hàng tỉ người trên toàn cầu, nhưng đồng thời cũng tạo động lực khiến nhân loại cách mạng hóa hoạt động sản xuất vaccine, thay đổi hoàn toàn cách thức chúng ta đối mặt với các bệnh truyền nhiễm mới. Dùng mầm bệnh để trị bệnh Chúng ta có thể sẽ bất ngờ nếu biết rằng lịch sử của hoạt động tạo miễn dịch cho cơ thể đã bắt đầu từ hàng trăm năm, rất lâu trước khi vaccine ra đời. Ở phương Đông, từ thế kỷ 17, các nhà sư theo Phật giáo tại Trung Quốc đã thử uống nọc độc của rắn, để tạo miễn nhiễm nếu bị rắn cắn. Người ta còn tin cách này có thể chống bệnh đậu mùa. Trong khi đó, bác sĩ người Anh Edward Jenner được xem là người xây nền móng cho ngành chế tạo vaccine ở phương Tây. Thời còn đi học ở trường y, Jenner quan sát thấy những người nông dân chăn bò đã từng tiếp xúc với bệnh đậu mùa của loài bò (cowpox) - một căn bệnh gây ra các vết phồng rộp trên vú bò - sẽ không bị nhiễm bệnh đậu mùa ở người (smallpox). Giai đoạn ấy, đậu mùa là căn bệnh nguy hiểm, gây mụn rộp khắp cơ thể, sốt cao và ở một số trường hợp có thể đe dọa tới tính mạng bệnh nhân. Năm 1796, Jenner lấy dịch từ một vết rộp đậu mùa bò có chứa virus vaccinia gây bệnh và tiêm nó vào người một cậu bé 8 tuổi có tên James Phipps. Hai tháng sau, Jenner tiêm virus gây bệnh đậu mùa ở người vào cơ thể Phipps, nhưng cậu bé không hề bị phát bệnh. Năm 1789, Jenner đã xuất bản bài viết mô tả nghiên cứu khoa học của mình và nó lập tức thu hút sự quan tâm rộng rãi. Dù còn gây nhiều tranh cãi, tới năm 1801, bài viết của Jenner vẫn được dịch thành 6 thứ tiếng khác nhau và hơn 100.000 người đã được tiêm chủng theo phương thức ông hướng dẫn. Hoạt động tiêm ngừa bệnh đậu mùa từ đây được gọi là tiêm vaccine. Năm 1802, bác sĩ người Scotland Helenus Scott đã sử dụng phương pháp của Jenner để tiêm chủng cho hàng chục đứa trẻ ở Bombay, khi ấy nằm trong Ấn Độ thuộc Anh. Sau đó ông viết một bài báo gửi tới cho tờ Bombay Courier, tuyên bố đã có cách để tiễu trừ bệnh đậu mùa ở mọi vùng đất tại Ấn Độ thuộc Anh. Một chiến dịch tiêm chủng được khởi động không lâu sau đó và tới năm 1807, người Anh đã tiêm chủng cho hơn 1 triệu người Ấn Độ và Sri Lanka chống lại bệnh đậu mùa. Trong thế kỷ 18 và 19, hoạt động tiêm chủng có hệ thống chống lại bệnh đậu mùa đã tạo cơ sở vững chắc khiến căn bệnh này hoàn toàn bị tiêu diệt trên toàn cầu vào năm 1979. Sau Jenner, ngành vaccine tiếp tục nhận những động lực mới nhờ nhà sinh học lừng danh Louis Pasteur. Trong suốt sự nghiệp của mình, Pasteur đã có nhiều phát hiện quan trọng trong các ngành hóa học, sinh học và y học. Nhưng từ năm 1877, Pasteur gần như đắm mình vào hoạt động nghiên cứu bệnh dịch. Chịu ảnh hưởng từ Edward Jenner, Pasteur cho rằng nếu người ta có thể tạo vaccine cho bệnh đậu mùa, họ có thể tạo vaccine cho mọi bệnh tật. Khi ấy, ông đang xem xét bệnh tả trên loài gà, một căn bệnh gây tiêu chảy đã hủy diệt rất nhiều đàn gà ở Pháp. Năm 1878, Pasteur đã thành công trong việc nuôi cấy một chủng vi trùng gây bệnh tả ở gà và bắt đầu tiêm chúng lên những con gà. Tuy nhiên sau khi tiêm chủng, vẫn có quá nhiều con gà bị chết nên Pasteur tiếp tục nghiên cứu nhằm tìm ra cách thức khác an toàn hơn. Chính trong quá trình nghiên cứu này mà Pasteur đã có những phát hiện quan trọng giúp thay đổi vĩnh viễn ngành nghiên cứu về siêu khuẩn. Vaccine COVID-19 của Pfizer-BioNTech được sản xuất bằng công nghệ mRNA. Nguồn: AFP Tình cờ có phát hiện đột phá Năm 1879, Pasteur hướng dẫn để một trợ lý tiêm lô vi khuẩn mới được nuôi cấy vào gà thí nghiệm rồi mới đi nghỉ. Tuy nhiên người trợ lý này quên mất và đã đi nghỉ. Khi trở về một tháng sau đó, người trợ lý này mới tiêm lô vi khuẩn, lúc này đã già, vào gà thí nghiệm. Điều kỳ lạ là những con gà chỉ bộc lộ dấu hiệu nhiễm bệnh rất nhẹ, và sống sót. Chúng vẫn không hề bộc lộ dấu hiệu nhiễm bệnh, ngay cả khi Pasteur cho tiêm một liều vi khuẩn tả mới vào cơ thể. Kết quả khiến Pasteur kết luận rằng vi khuẩn tả sẽ bị mất hoặc giảm bớt độc lực do chúng già đi, hoặc do chúng tiếp xúc quá lâu với khí oxy. Ý niệm sử dụng một dạng mầm bệnh ít độc lực hơn để tạo miễn nhiễm không phải là điều mới mẻ trong cộng đồng nghiên cứu vaccine khi ấy. Tuy nhiên Pasteur là người đầu tiên đưa quy trình chế tạo mầm bệnh giảm độc lực vào phòng thí nghiệm và thành công của ông đã ảnh hưởng tới tất cả các nhà nghiên cứu về sau này. Mầm bệnh tả, sau khi bị làm cho suy yếu, vẫn đủ khả năng dạy cho hệ miễn nhiễm của những con gà cách thức để chống lại tình trạng nhiễm bệnh. Tuy nhiên chúng lại không gây ra bất kỳ tác hại nặng nề nào cho những con gà. Dạng vaccine này được gọi là loại sử dụng mầm bệnh bị suy giảm độc lực. Cơ sở chế tạo thành công vaccine tả gà đã mở đường để Pasteur thử nghiệm loại vaccine khác. Năm 1881, ông tham gia phát triển một loại vaccine ngừa bệnh than và đã được sử dụng thành công trên các con cừu, dê, bò. Năm 1885, Pasteur bắt tay vào nghiên cứu vaccine ngừa bệnh dại. Pasteur thử sản xuất vaccine bằng cách làm suy yếu tác nhân gây bệnh tồn tại trong những con thỏ, sau đó thu hoạch chúng từ dây tủy sống của vật nuôi. Tuy nhiên bệnh dại mang tới một thách thức hoàn toàn mới cho Pasteur trong việc phát triển vaccine thành công. Không giống như bệnh tả và bệnh than, vốn do vi khuẩn gây ra, bệnh dại hình thành dưới tác động của một loại virus. Khi ấy Pasteur không biết rằng virus là tác nhân gây bệnh có kích cỡ rất nhỏ, với khả năng nhân bản và biến dị cực nhanh. Việc biến thể nhanh mang tới lợi ích cho các nhà nghiên cứu, bởi họ sẽ dễ tìm thấy phiên bản biến thể đã suy giảm độc tính. Thông qua việc để virus lây nhiễm qua nhiều chủng loài động vật khác nhau, chúng sẽ dần thích nghi với các loài mới và giảm dần độc tính để "hòa hợp" hơn với các cơ thể đã bị chúng xâm nhập. Khi để virus dại lây sang những con thỏ, Pasteur đã vô tình khiến chúng trở thành biến thể ít nguy hiểm hơn với con người. Tuy nhiên phiên bản giảm độc tính này vẫn chứa đủ thông tin để cơ thể nhận biết và tạo kháng thể chống lại phiên bản "hoang dã" có sức tàn phá mạnh hơn. Vaccine ngừa dại được Pasteur thử nghiệm thành công trên những con chó. Sau đó ông tiến thêm một bước nữa, khi thử vaccine này trên một bệnh nhân 9 tuổi. Cậu bé bị chó hoang tấn công dữ dội và người ta tin chắc bé sẽ chết nếu không được can thiệp trợ giúp gì. Pasteur đã tiêm cho cậu bé các liều vaccine khác nhau tạo thành từ những con thỏ được cho nhiễm bệnh, với liều sau cao hơn liều trước. Kết quả là cậu bé không bị bệnh dại sau quá trình điều trị và Pasteur trở thành một người hùng nổi tiếng thế giới. Trước khi Pasteur phát triển thành công vaccine ngừa dại, cụm từ “vaccine” chỉ được dùng để chỉ hoạt động tiêm ngừa bệnh đậu mùa. Ban đầu người ta gọi phương thức ngăn bệnh dại mới của ông là "liệu pháp Pasteur". Tuy nhiên Pasteur đã quyết định tôn vinh Edward Jenner, bằng cách cũng gọi chất ngăn bệnh dại mới là "vaccine". Trong những thập kỷ sau khi vaccine phòng bệnh dại được Pasteur chế thành công, nhân loại đã phát triển hàng loạt vaccine khác chống các căn bệnh nguy hiểm, dựa trên cách thức mà ông đã tạo ra, gồm bạch hầu (1888) và dịch hạch (1897). Năm 1923, nhà khoa học Alexander Glenny đã hoàn thiện một phương thức bất hoạt mầm bệnh uốn ván nguy hiểm bằng chất formaldehyde. Phương pháp này và các nghiên cứu trước đó của Pasteur đã tạo tiền đề tốt để nhân loại lần lượt cho ra đời vaccine chống bệnh lao phổi (1927), sốt vàng (1936), sởi (1963), quai bị (1967), rubella (1969), thủy đậu (1995) và bệnh do tác động của rotavirus (1998). Sự xuất hiện của công nghệ mới Dù các loại vaccine xuất hiện ngày càng nhiều và đa dạng theo nhiều năm, đa số vaccine chúng ta sử dụng ngày hôm nay vẫn được tạo ra dựa trên các mầm bệnh đã được làm suy yếu, giảm độc tính hoặc làm cho bất hoạt dưới tác động của nhiệt và hóa chất. Cụ thể, một số vaccine nằm trong danh sách khuyến cáo tiêm cho trẻ em ở cả các nước giàu có như Mỹ vẫn sử dụng phương thức này, gồm vaccine sởi, quai bị, rubella, thủy đậu và một số dạng cúm. Hoạt động tiêm chủng vaccine rộng rãi cũng giúp làm giảm nhẹ tỉ lệ nhiễm bệnh và tử vong vì bệnh truyền nhiễm ở đa số các nước phát triển. Kết quả này rõ ràng đã được nhen lên từ nỗ lực ban đầu của những nhà khoa học thiên tài như Jenner và Pasteur. Hai thập kỷ trở lại đây, nhân loại bắt đầu chứng kiến sự áp dụng công nghệ phân tích gene và tế bào vào việc chế tạo vaccine. Việc này diễn ra còn bởi chúng ta đã có hiểu biết tốt hơn nhiều về hoạt động của hệ miễn nhiễm, về vi khuẩn, vi trùng và hệ gene. Phương thức chế tạo vaccine được nhắc tới nhiều nhất trong đại dịch COVID-19 chính là mRNA, với hai sản phẩm nổi tiếng là vaccine Pfizer-BioNTech và Moderna có hiệu quả ngăn bệnh cao. Thay vì dùng mầm bệnh giảm độc tính hoặc bị xử lý bất hoạt để "huấn luyện" cơ thể ngăn chặn sự lây nhiễm, như cách thức chế tạo vaccine truyền thống, phương thức mới sử dụng kỹ thuật cao, can thiệp vào cấp độ tế bào và di truyền. Cụ thể, các công ty dược sử dụng một phân tử RNA thông tin (mRNA) đã được thay đổi mã di truyền thay vì mầm bệnh. Khi vào cơ thể, các mRNA này sẽ "hướng dẫn" nhiều tế bào bên trong chúng ta tạo ra các bản sao của một loại protein (không gây hại) nằm trên bề mặt virus mà cơ thể nhận biết được. Trong tình huống của virus SARS-CoV-2, đó là các protein dạng "gai". Khi thấy cơ thể bị tràn ngập nhiều protein gai lạ, hệ miễn nhiễm sẽ khởi động cơ chế nhận biết, sau đó tấn công tiêu diệt các protein này. Quá trình đó sẽ tạo ra kháng thể, giúp bảo vệ chúng ta khỏi khả năng nhiễm bệnh khỏi virus SARS-CoV-2 thực sự trong tương lai. Tiến sĩ Simone Blayer, một nhà nghiên cứu tại Trung tâm đổi mới và tiếp cận vaccine ở tổ chức phi lợi nhuận PATH, đánh giá cách thức tạo vaccine bằng mRNA là cực kỳ mới mẻ, nhưng tác động mà chúng mang tới cho cơ thể lại rất tuyệt vời. Tạo vaccine bằng mRNA có nhược điểm là nó đòi hỏi các thiết bị và quy trình sản xuất rất phức tạp, với nguyên liệu sử dụng phải đặc biệt tinh khiết. Trước tiên, người ta phải tạo ra các phân tử ADN mạch đôi dạng vòng (plasmid) chuẩn, để dựa vào đó mà chế tạo được mẫu RNA theo ý muốn. "Chỉ riêng bước này đã phức tạp không khác gì việc tạo một loại vaccine mới", Simone cười nói. "Tin tốt lành là công nghệ chế tạo plasmid hiện đã hoàn thiện. Và một khi đã làm chủ được công nghệ này, bạn sẽ đạt được tốc độ chế tạo nhanh tuyệt vời". Chế tạo vaccine chỉ sau vài phút Để thấu hiểu cách thức chế tạo vaccine bằng mRNA nhanh như thế nào, bạn cần phải hiểu được tốc độ sản xuất vaccine theo cách thức truyền thống. Về cơ bản, người ta sẽ cần rất nhiều tế bào động vật, với mỗi mẫu được cho nhiễm một loại virus đã bị làm giảm độc tính, suy yếu hoặc làm cho bất hoạt. Với một số vaccine như loại chống bệnh sốt vàng, các tế bào nhiễm bệnh sẽ tiếp tục được nuôi cấy trong trứng gà. Với một số khác như vaccine chống viêm màng não, tế bào phải được nuôi trong thiết bị lên men. Simone nói rằng ngay cả với các thiết bị hiện đại, việc tạo ra một sinh khối đủ lớn để bắt đầu nghiên cứu sản xuất một loại vaccine thường phải mất từ 4 tới 6 tuần. Trong khi đó với công nghệ mRNA, một loại vaccine có thể được tổng hợp và tạo ra chỉ sau vài phút. Sự khác biệt đáng kinh ngạc về tốc độ này dựa trên thực tế duy nhất là vaccine chế tạo theo cách thức thông thường phải dựa vào kỹ thuật nuôi cấy tế bào động vật, trong khi hoạt động sản xuất RNA không cần tới tế bào. Đây là một tiến trình sinh hóa, có thể được thực hiện trên các enzyme tổng hợp. Vậy nếu vaccine mRNA được sản xuất nhanh như thế, liệu nó có trở thành hướng đi tương lai và sẽ thay thế tất cả các hoạt động sản xuất vaccine khác? Theo Simone, đây là kịch bản ít có khả năng xảy ra. "Thế giới sẽ tiếp tục sử dụng vaccine mRNA và các nhà nghiên cứu sẽ dùng nó để đối phó với các bệnh tật mới xuất hiện. Nhưng chắc chắn nó sẽ không sớm thay thế các công nghệ đã tồn tại", ông nói. Simone đưa ra một vài lý giải cho nhận định của ông. Trước tiên, sự thành công của một công nghệ sản xuất vaccine mới được quyết định dựa trên độ an toàn và hiệu quả của vaccine khi sử dụng, chứ không phải hiệu quả trong hoạt động sản xuất. Thứ hai, đa phần thế giới vẫn còn dựa nhiều vào những kiến thức và thiết bị đang tồn tại để chế vaccine. Phần lớn các công ty sản xuất vaccine hiện nay đều chỉ có kiến thức và thiết bị cần thiết để tạo ra vaccine dựa trên công nghệ sinh học. Đây là kỹ thuật đã tạo ra các loại vaccine ngừa HPV và thậm chí là mẫu vaccine ngừa COVID-19 của hãng dược AstraZeneca. Thứ ba là vấn đề chi phí. Vaccine mRNA đòi hỏi phải được nghiên cứu chế tạo rồi sản xuất bằng công nghệ mới và đắt tiền. Việc phân phối chúng cũng cần tới các thiết bị đắt đỏ và phức tạp để vận hành. Ví dụ do phân tử RNA rất dễ hỏng nên người ta phải bảo quản chúng bằng kho siêu lạnh, yêu cầu mà không phải nơi nào cũng có thể đáp ứng. Những yếu tố này đẩy giá vaccine mRNA lên rất cao, đồng thời giảm tính ứng dụng của chúng ở các quốc gia có thu nhập thấp tới trung bình. “Công nghệ mRNA thực sự rất thú vị, vì nó cho phép chúng ta tạo ra vaccine cực nhanh. Đây là một bước tiến lớn lao để đối phó với các đợt bùng dịch bệnh mới," Simone đánh giá. "Nhưng về cơ bản, đây vẫn là một dạng vaccine hoàn toàn mới mẻ. Chúng ta cần phải theo dõi tác động của chúng trong dài hạn. Chúng ta cần thêm nhiều dữ liệu y tế nữa, về tính hiệu quả của chúng khi sử dụng, về các tác dụng phụ. Thật may mắn, trước mắt các dữ liệu thu được là rất đáng khích lệ". Vaccine mRNA đòi hỏi phải được nghiên cứu chế tạo rồi sản xuất bằng công nghệ mới và đắt tiền. Việc phân phối chúng cũng cần tới các thiết bị đắt đỏ và phức tạp để vận hành. Ví dụ do phân tử RNA rất dễ hỏng nên người ta phải bảo quản chúng bằng kho siêu lạnh, yêu cầu mà không phải nơi nào cũng có thể đáp ứng. Những yếu tố này đẩy giá vaccine mRNA lên rất cao, đồng thời giảm tính ứng dụng của chúng ở các quốc gia có thu nhập thấp tới trung bình. Tường Linh (tổng hợp)
